mRNA疫苗和疗法在传染病预防、癌症治疗和再生医学等领域展现出巨大潜力。然而，要实现mRNA的全身性递送并达到治疗效果，必须克服组织特异性和递送效率两大挑战。目前，基于脂质纳米颗粒（LNPs）的递送系统已在肝脏mRNA递送中取得显著进展，但肝外器官的特异性递送仍面临诸多困难。传统方法多通过调控LNPs的电荷或简单修饰脂质化学结构来实现器官选择性，但这些方法往往受限于设计空间的有限性和作用机制的复杂性。

近日，清华大学邵玥副教授、高华健院士合作在Nature Materials发表题为“Peptide codes for organ-selective mRNA delivery”的研究。本研究报道了一种基于肽编码的器官选择性靶向（POST）策略，通过表面工程化修饰脂质纳米颗粒（LNPs）实现mRNA的器官特异性递送。利用分子动力学模拟和体内外实验，揭示了POST编码通过调控肽-血浆蛋白冠层（protein corona）的特异性结合，驱动LNPs的器官选择性分布。该平台不仅适用于多种LNP配方，还能实现多基因编辑工具及非肝器官（如肺、脾脏、胎盘、骨髓、脂肪组织和睾丸）的靶向递送，为基因治疗和疾病建模提供了新的技术手段。

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Fig. 1 | Concept of the POST platform.

肽长度与序列敏感性分析，通过系统改变肽中精氨酸的数量（从2到10），研究发现6R-LNP具有最佳的肺选择性，而5R-LNP和7R-LNP则失去了肺特异性，转而在肝脏中表达（图2a）。类似地，通过调整组氨酸的数量，研究发现9H-LNP表现出肝脏特异性，而添加或删除1-2个组氨酸残基则显著改变了其器官选择性（图2b, c）。

这些结果表明，POST编码的器官选择性对肽长度和序列高度敏感。

单氨基酸突变实验，为了进一步探究POST编码的特异性，研究将6R-LNP中的最远端精氨酸替换为赖氨酸（K），发现这一突变完全消除了其肺选择性（图2e-h）。尽管6K和8K肽也表现出一定的肺靶向效果，但单氨基酸突变实验表明，6R-LNP的肺选择性对单个氨基酸的变化高度敏感。

递送效率优化，通过改变D、E和T的排列顺序，研究设计了多种脾脏特异性POST编码。尽管这些编码的器官选择性相似，但递送效率存在显著差异。其中，双E突变体（如DDEEDD）在脾脏中的递送效率最高（图2i-l）。这些结果揭示了POST编码在调控递送效率中的关键作用。

Fig. 2 | Tuning organ selectivity and delivery efficiency by peptide codes.

蛋白冠层分析与差异吸附蛋白鉴定，为了探究POST编码的分子机制，研究将LNPs与小鼠血浆在37°C下共孵育30分钟，然后通过超速离心分离出蛋白冠层复合物。通过SDS-PAGE和质谱分析，研究发现POST-LNPs的蛋白冠层由超过500种血浆蛋白组成（图3a）。与TLNP相比，6R-LNP和6D-LNP的蛋白冠层在免疫球蛋白、凝血蛋白和其他蛋白类别中的比例存在显著差异（图3b-e）。特别是，Vtn蛋白在6R-LNP的蛋白冠层中高度富集（图3e），这可能是其肺选择性的关键因素。

分子动力学模拟与结合亲和力分析，为了深入理解肽-蛋白冠层的相互作用，研究利用分子动力学模拟分析了polyR肽与Vtn蛋白的结合机制。结果显示，polyR-Vtn复合物的结合涉及多种相互作用力，包括伦敦色散力、氢键、库仑力和偶极-偶极相互作用（图3h）。随着精氨酸数量的增加，polyR-Vtn的结合强度先增强后减弱，在6R时达到最优（图3k）。这一结果与体外和体内实验结果一致，进一步证实了Vtn在6R-LNP肺选择性中的关键作用。

Fig. 3 | Mechanism of organ selectivity by POST code.

Fig. 4 | Rational design of peptide codes to direct organ tropism of LNP.

不同LNP配方的适用性，为了验证POST平台的普适性，研究更换了离子化脂质（如SM-102、ALC-0315和LP01）和辅助脂质（如DOPC、DOPE和HSPC），发现POST-LNPs的器官选择性保持不变（图5a-j）。这一结果表明，POST平台具有广泛的适用性，不受LNP具体化学结构的影响。

多基因编辑工具与额外器官的靶向递送，通过共递送Luc和EGFP mRNA，研究证明了POST-LNPs能够实现肺和脾脏的同时特异性表达（图5k-m）。此外，通过调整POST编码和LNP配方，研究成功实现了对胎盘、骨髓、脂肪组织和睾丸等额外器官的靶向递送。这些结果进一步拓展了POST平台的应用范围。

Fig. 5 | POST codes as a generally applicable platform.

器官选择性基因编辑，为了验证POST平台在基因编辑中的应用潜力，研究递送了Cre mRNA和CRISPR/Cas9系统至mTmG和Ai14转基因小鼠体内。结果显示，POST-LNPs成功实现了对肝脏、肺和脾脏的特异性基因编辑（图6a-f）。此外，通过递送Cas9 mRNA和sgRNA，研究成功编辑了肝脏、肺和脾脏中的Pten和Pcsk9基因，并观察到相应的功能变化（图6g-n）。这些结果证实了POST平台在基因治疗中的巨大潜力。

Fig. 6 | POST codes enable organ-selective gene editing.

本研究报道了一种基于肽编码的器官选择性mRNA递送平台，通过调控肽-血浆蛋白冠层的特异性结合，实现了LNPs的器官选择性分布。该平台不仅适用于多种LNP配方，还能实现多基因编辑工具及非肝器官的靶向递送。通过分子动力学模拟和体内外实验，研究揭示了POST编码的分子机制，并展示了其在基因治疗和疾病建模中的广泛应用前景。未来，结合AI辅助的肽设计策略，POST平台有望进一步推动mRNA治疗领域的发展。

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参考文献：Peptide codes for organ-selective mRNA delivery. https://doi.org/10.1038/s41563-025-02331-6