迈安纳

随着mRNA疫苗的广泛应用，脂质纳米颗粒作为其关键递送载体，已成为生物医药领域的重要工具。然而，传统LNP在全身给药后主要富集在肝脏，这种固有的“肝脏趋向性”严重限制了其在肝外疾病治疗中的应用。为解决这一难题，研究人员尝试了多种策略，如靶向配体修饰和高通量脂质库筛选，但始终缺乏理性、可预测的设计方法。近日，两项发表在《Nature Materials》上的突破性研究，通过多肽修饰LNP技术，为实现器官特异性mRNA递送提供了全新的解决方案。

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创新突破

Innovation Breakthrough

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面对这一挑战，两个顶尖研究团队几乎同时提出了类似的多肽修饰策略，但着眼点有所不同。

北京大学与中国科学院团队：PILOT平台

由北京大学程强研究员与中国科学院动物研究所魏妥研究员领导的团队，创造性地将生物学中结构多变的多肽与脂质纳米技术中的可电离脂质相结合，开发出新型多肽可电离脂质（PIL）材料。他们通过固相支持合成方法，模块化合成了120多种结构多样的PIL，并构建了名为PILOT的器官靶向mRNA递送平台。

研究团队发现了一套可预测的“设计规则”：

- 赖氨酸/精氨酸修饰实现mRNA的肺靶向递送

- 半胱氨酸/组氨酸/酪氨酸/苯丙氨酸修饰实现mRNA的肝靶向递送

- 谷氨酸/天冬氨酸/脯氨酸/色氨酸修饰及Nα-乙酰化赖氨酸/精氨酸修饰实现mRNA的脾脏特异性递送

- 赖氨酸-酪氨酸二肽的加入显著提升mRNA的胸腺靶向递送

- 阿仑膦酸的加入显著提升mRNA的骨骼靶向递送

清华大学团队：POST策略

与此同时，清华大学邵玥副教授和高华健院士团队则开发了多肽编码的器官选择性靶向（POST）方法，他们将其称为“分子邮编”策略。该策略通过将特定氨基酸序列嵌入LNP表面，能够精确指导LNP向肝脏、肺、脾脏等器官递送mRNA。特别值得一提的是，POST系统的器官选择性靶向源于多肽修饰LNP表面形成的特异性蛋白冠，其核心机制是通过多肽序列与血浆蛋白结合亲和力的力学优化实现靶向调控。

技术原理

两项技术虽然名称不同，但都利用了多肽的编码特性来实现器官特异性靶向。多肽是由酰胺键连接的短的、序列确定的氨基酸链。氨基酸含有多种具有不同物理化学性质和功能的侧链，使多肽具有很大的设计灵活性。多肽的本质是氨基酸的排列组合，类似于一种生物编程语言，每个氨基酸就像一個字母，可以拼写出不同的“地址代码”，告诉LNP应该去往哪个器官。

当LNP进入体内后，会立即吸附血浆中的蛋白质，形成蛋白冠。传统的LNP形成的蛋白冠会导致它们被肝脏捕获。而多肽修饰的LNP通过表面特定的氨基酸序列，选择性吸附特定的血浆蛋白，形成指向性的蛋白冠，从而改变其在体内的分布命运。清华大学团队通过分子动力学模拟证实，在POST策略实现的器官特异性靶向背后，存在一种分子力学引导的机制。

应用前景

这两项技术的成功验证，为基因治疗开辟了广阔的应用前景。

·基因编辑

北京大学与中国科学院研究团队基于肝靶向及肺靶向PILOT LNP，挑战了在递送上难度极大的先导编辑技术。他们通过“all-in-one”的方式共同递送PEmax mRNA和工程化向导RNA，实现了在肝脏中13.3%的先导编辑编辑效率以及在肺部7.4%的先导编辑效率。这也是首次通过全身系统性给药在肺部实现高效先导编辑，为治疗肺遗传病奠定了坚实的技术基础。

·疾病治疗

器官特异性递送平台为多种疾病治疗带来了新希望：

- 肺部疾病：囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍等遗传性肺病有望获得新的治疗方案

- 脾脏相关疾病：可用于调节免疫反应，治疗自身免疫性疾病或提高疫苗免疫效果

- 骨骼疾病：骨质疏松等骨骼相关疾病可能通过靶向递送治疗性基因得到改善

- 胸腺疾病：为免疫系统疾病的治疗提供了新途径

小结

Result

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PILOT和POST平台的出现，标志着mRNA递送技术从“随机探索”进入了“理性设计”阶段。程强和魏妥团队的研究提供了一套可预测、模块化的“设计规则”，极大地减少了开发器官靶向疗法的盲目性和时间成本。而清华大学团队则更进一步，开发了一个基于人工智能的框架，该框架采用基于Transformer的蛋白质语言模型，生成了对Vtn蛋白具有高机械亲和力的多肽序列——RRRYRR。体内实验证实，RRRYRR-LNP能够实现向肺部选择性递送mRNA，展示了计算辅助理性设计多肽序列的实现途径。这些技术将mRNA技术从疫苗领域推向治疗更多重大难治性疾病的全新舞台，为精准医疗提供了强有力的工具。

随着PILOT和POST技术的不断发展，科学家们已经可以像寄送快递一样，通过编写不同的“分子邮编”，将基因药物精准送达身体的具体器官。mRNA技术正从疫苗领域走向全面治疗疾病的舞台。未来，囊性纤维化、遗传性肺病、各种肝病、脾脏相关免疫疾病、骨骼疾病都有望通过这些精准递送技术获得新的治疗方案。基因药物精准递送的时代已经到来。

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